NEUROSCIENZE. Nuove cellule per il cervello, di Marta Paterlini.


Lautrice Marta Paterlini  neurobiologa al Karolinska Institut di Stoccolma, specializzata in medicina rigenerativa. Ha un PhD in neuroscienze e un master in comunicazione scientifica ottenuto alla SISSA.  giornalista freelance, autrice di Piccole Visioni (Codice, 2006) e di La pelle che pensa (Codice, 2025), e vincitrice del Premio Swim 2025.


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La produzione continua di nuovi neuroni nel cervello di esseri umani adulti  stata finalmente dimostrata in modo diretto e senza alcuna ombra di dubbio.

Oggi c un ippocampo, venite per le nove. Per anni io e il mio collega Ionut Dumitru abbiamo raggiunto il Dipartimento di medicina legale al di l del campus del Karolinska Institute per prelevare cervelli di donatori. La telefonata mattutina della nostra collaboratrice Kanar segnava linizio di giornate intense: attesa fuori dalla sala autoptica, dissezione rapida, catalogazione e congelamento, operazioni indispensabili per preservare il segnale molecolare che cerchiamo. Donazioni di tessuto umano, sempre con consenso dei familiari e approvazione etica, sono state fondamentali: senza questi campioni molte domande sarebbero rimaste irrisolte.

 nel giro dentato dellippocampo che si concentra la nostra ricerca, culminata in uno studio pubblicato su Science nel 2025, dove abbiamo fornito prove dirette che il cervello umano continua, seppure in misura variabile, a produrre nuovi neuroni, la cosiddetta neurogenesi, anche in et adulta. Per decenni questa possibilit ha suscitato un acceso dibattito scientifico e mediatico, ma non  solo una curiosit accademica: anche una neurogenesi rara pu influenzare memoria, umore e risposta a terapie in condizioni come depressione, epilessia e decadimento cognitivo.

In generale, la neurogenesi segue tappe precise: le cellule staminali neurali, un tipo di cellule capaci di autorinnovarsi e di generare diversi tipi di cellule nervose, si attivano e danno origine a progenitori intermedi; questi progenitori producono neuroblasti, vale a dire cellule immature che iniziano a specializzarsi in neuroni. Attraverso fasi di maturazione, i neuroblasti diventano giovani neuroni e si integrano infine nelle reti neurali mature. Ogni passaggio  accompagnato da cambiamenti trascrizionali (quali geni sono attivi) e morfologici (forma, dimensioni e prolungamenti), che permettono di riconoscere lo stadio della cellula.


Nei mammiferi la neurogenesi presenta variazioni tra specie: durante lo sviluppo embrionale  massiccia e diffusa;  il momento in cui si costruisce la maggior parte della struttura cerebrale. Nelladulto, invece, la produzione di nuovi neuroni  molto pi limitata e confinata in nicchie specifiche. Nei roditori, le due aree meglio caratterizzate sono la zona subventricolare dei ventricoli laterali  da cui i nuovi neuroni migrano lungo il bulbo olfattivo  e il giro dentato dellippocampo. Nelluomo, al contrario, mentre la neurogenesi ippocampale  oggi supportata da crescenti evidenze, lo studio della persistenza di una neurogenesi robusta nella zona subventricolare  ancora agli inizi.

La domanda a cui volevamo rispondere con la nostra ricerca era quindi: la neurogenesi persiste anche nellet adulta dellessere umano? Capirlo  cruciale: anche un numero ridotto di nuovi neuroni potrebbe avere un impatto significativo, perch durante una fase iniziale dello sviluppo mostrano una plasticit particolarmente elevata. In questo intervallo critico, i neuroni appena formati possono contribuire allapprendimento, al consolidamento della memoria, alla regolazione dellumore e alla risposta del cervello a condizioni patologiche o a terapie. In questo contesto, il nostro lavoro su Science aggiunge un tassello importante alla comprensione del cervello e della sua plasticit, cio la capacit di cambiare, di adattarsi. Il laboratorio di Jonas Frisn al Karolinska Institute si  sempre occupato di medicina rigenerativa in generale, e di neurogenesi umana adulta in particolare. Il nocciolo dei dati  lindividuazione di neuroprogenitori nellatto di dividersi nella formazione del giro dentato dellippocampo in et adulta e della sequenza molecolare che guida una cellula progenitrice a diventare un neurone maturo.

Per rispondere alla domanda abbiamo combinato pi strumenti con lobiettivo di identificare cellule molto rare e in azione, cio impegnate nella neurogenesi attiva. E questultimo aspetto biologico  determinante, perch alcuni avevano invece ipotizzato che i neuroni giovani osservati nelladulto potessero derivare da cellule formatesi durante lo sviluppo embrionale e rimaste quiescenti per anni, senza nuova proliferazione.

I nostri dati forniscono invece prove dirette di neurogenesi attiva. Non  stato semplice: il progetto  durato circa dieci anni, durante i quali io e Ionut, insieme a collaboratori e sotto la supervisione di Jonas, abbiamo dovuto affrontare le difficolt legate alluso di materiale cerebrale umano e al dibattito acceso sul tema, lavorando con grande cautela e numerosi controlli. Abbiamo analizzato tessuti ippocampali umani coprendo un ampio arco di et: dalla nascita fino ai 78 anni. Dopo aver dissociato il tessuto (cio dopo averlo separato in singole componenti, come cellule, fibre e cos via), abbiamo eseguito il sequenziamento dellRNA di singoli nuclei (snRNA-seq): una tecnica che legge quali geni sono attivi nel nucleo di ciascuna cellula esaminata. LsnRNA-seq, eseguito su circa mezzo milione di nuclei, ci ha permesso di distinguere diversi tipi cellulari e di ricostruire lo stadio di differenziamento delle cellule, ovvero il grado di maturazione che va da progenitori indifferenziati a neuroni giovani e poi a neuroni maturi, riconoscibile dalle combinazioni di geni espressi e da cambiamenti nellaspetto cellulare. Abbiamo lavorato sui nuclei e non su cellule intere perch i neuroni umani sono troppo fragili per essere isolati intatti.

Poich la popolazione cellulare era molto rara, ovvero il tipo di cellule che volevamo studiare era poco frequente nel tessuto di provenienza, dopo numerosi tentativi falliti abbiamo cercato un modo per aumentare le probabilit di individuare cellule in divisione. Lidea, semplice in retrospettiva,  stata selezionare e concentrare lanalisi sui nuclei delle cellule che mostravano lattivit di un gene tipico delle cellule in divisione, aumentando cos le probabilit di individuare quelle appena nate o in procinto di dividersi. La molecola Ki67, un marcatore classico della proliferazione, ci ha permesso di isolare questi nuclei con un arricchimento di circa 37 volte. In seguito abbiamo separato i nuclei positivi al marcatore con la citometria a flusso, una tecnica che permette di analizzare simultaneamente pi marcatori su singole cellule, e infine ne abbiamo sequenziato il trascrittoma. Ionut ha dedicato oltre un anno alladdestramento di modelli di intelligenza artificiale. Poich i progenitori neurali sono rari e facilmente mascherati dal rumore nei dati su larga scala, abbiamo addestrato i modelli di IA su profili di espressione genica nitidi e riproducibili, ottenuti da campioni pediatrici, dove questi segnali sono pi frequenti e definiti, per poi applicarli ai dati di adolescenti e adulti.

Questa strategia ha aumentato la sensibilit dellanalisi, permettendoci di identificare nuclei con firme geniche analoghe che gli approcci tradizionali rischiavano di perdere. Ne  emersa anche una notevole variabilit tra individui: in alcuni adulti non si rintracciavano progenitori, in altri se ne rilevavano pochi, mentre in due casi, di 40 e 58 anni, il numero era sorprendentemente pi alto. Il soggetto quarantenne aveva una storia clinica di epilessia, condizione nota per modulare la neurogenesi, suggerendo un contributo di fattori clinici e biologici a questa eterogeneit.

Altri gruppi avevano gi adottato lsnRNA-seq per cercare segnali di neurogenesi nelluomo, ma i risultati erano contrastanti: da una parte non si erano rilevate tracce neurogeniche, dallaltra si erano identificati soprattutto neuroni immaturi.  plausibile che queste differenze, anche rispetto al nostro studio, dipendano dalla dimensione e dalla qualit dei campioni, e dalle scelte analitiche. Nel nostro lavoro, larricchimento mirato per i nuclei positivi a Ki67 e luso di algoritmi di IA hanno fatto la differenza, aumentando la sensibilit e permettendoci di individuare sia le cellule immature sia neuroprogenitori in divisione.

Per riportare questi risultati nel contesto del tessuto, abbiamo usato due tecniche complementari di cosiddetta biologia spaziale: RNAscope, che permette di osservare direttamente se alcuni geni specifici sono attivi nelle cellule, e Xenium, che permette di mappare lattivit di centinaia di geni seguendo la loro posizione precisa allinterno del tessuto cerebrale. Insieme, queste metodiche hanno confermato ci che avevamo visto con lsnRNA-seq e ci hanno permesso di stabilire dove, nel giro dentato, si trovano cellule staminali, progenitori, neuroblasti e giovani neuroni.

Inoltre, confrontando i dati umani con quelli del topo, si vede che i progenitori adulti sono molto simili per quanto riguarda quali geni sono attivi, ma presentano anche differenze nelle dinamiche e nei profili genici, che richiedono ulteriori studi per essere comprese.

Nei giorni successivi alla pubblicazione ci  spesso stato chiesto se il nostro lavoro fosse risolutivo, dato che in passato la letteratura sulla neurogenesi adulta umana ha prodotto risultati contrastanti. Non riteniamo che i nostri dati chiudano definitivamente la questione: c ancora molto da scoprire sulla neurogenesi e il campo ha una storia affascinante ma anche travagliata, con scuole di pensiero contrapposte che si sono confrontate a forza di dati nellarco di un secolo. E a volte anche con toni accesi, per usare un eufemismo, nelle discussioni durante i congressi.

La storia cominci nel 19esimo secolo, quando nel 1887 lematologo e patologo italiano Giulio Bizzozero scopr che i neuroni nellet adulta non si rinnovano; scoperta successivamente confermata dal collega spagnolo Santiago Ramn y Cajal, il quale osserv scarsissimi segni di divisione cellulare nei neuroni e nessuna traccia di forme intermedie pi semplici che si trasformassero in cellule nervose mature. Ramn y Cajal formul la dottrina del neurone, secondo cui i neuroni sono unit discrete e indipendenti. Nel 1914 scriveva in una delle sue opere non tradotte Estudios sobre la degeneracin y regeneracin del sistema nervioso: Nelladulto i percorsi nervosi sono qualcosa di fisso, concluso e immutabile. Tutto pu morire, nulla pu rigenerarsi. Questa idea divenne dogma e rimase dominante per buona parte del Ventesimo secolo.

Le prime evidenze sperimentali di neurogenesi postnatale, cio dopo la fase embrionale, risalgono agli anni sessanta, quando il biologo statunitense Joseph Altman dimostr usando tecniche che permettevano di marcare le cellule mentre si dividevano e di seguirne il destino al microscopio, che nel cervello di ratti adulti si formavano nuove cellule con caratteristiche neuronali, comprese quelle nella regione dellippocampo. Altman osserv cellule marcate che, per posizione e morfologia, sembravano compatibili con neuroni neonati. Queste osservazioni erano per in netto contrasto con il dogma dominante secondo cui i neuroni adulti erano immutabili e incapaci di rigenerarsi. Allepoca lidea che nel cervello adulto potessero nascere nuovi neuroni  sia negli animali che, a maggior ragione, nelluomo  era considerata quasi eretica, e le prove di Altman furono in gran parte ignorate dalla comunit scientifica.

Negli anni settanta e ottanta la questione fu ripresa. Con luso della microscopia elettronica, il biologo statunitense Michael Kaplan conferm la presenza di nuove cellule neuronali nei roditori adulti. Nonostante la qualit dei suoi dati, Kaplan fatic a ottenere riconoscimento e sostegno accademico: la resistenza della comunit scientifica fu tale che la sua carriera ne risent pesantemente. In parallelo, il neuroscienziato argentino Fernando Nottebohm dimostr che nei canarini adulti si formavano nuovi neuroni che si integravano nei circuiti del canto, aprendo cos la strada allo studio della neurogenesi in relazione al comportamento e allapprendimento. Di contro, gli studi su primati adulti condotti dal neuroscienziato statunitense Pasko Rakic portarono a conclusioni diverse: analizzando il cervello delle scimmie rhesus con metodi che permettono di tracciare la divisione delle cellule, Rakic osserv cellule che si dividevano, ma interpret questi segnali come altre cellule del cervello che non erano neuroni, come quelle di supporto o dei vasi sanguigni. Sulla base di questi risultati, sostenne che la neurogenesi adulta era assente nei primati e, quindi, improbabile anche nelluomo.

Come mai risultati cos discordanti? Le ragioni erano diverse: i metodi sperimentali non erano uniformi (alcuni marcavano il DNA delle cellule in divisione, altri ne osservavano lultrastruttura al microscopio elettronico o cercavano marcatori proteici specifici); le specie differivano molto per plasticit cerebrale e, in alcuni casi, nel generare nuovi neuroni; la qualit e la conservazione dei tessuti (specie nei primati) non sempre era ottimale, e non cerano criteri condivisi per distinguere una cellula davvero destinata a diventare neurone da altre cellule proliferanti.

In sintesi, differenze di metodo, di sensibilit e di campionamento generavano incertezze che lasciavano la questione aperta. Questa ambiguit mantenne vivo il dibattito e rese necessario un ripensamento con tecniche pi moderne e rigorose. E cos avvenne. Il campo della neurogenesi adulta prese finalmente piede negli anni novanta, grazie allo sviluppo di nuove tecnologie. Allinizio si usava un composto radioattivo per marcare le cellule in divisione, ma col tempo venne sostituito da un analogo pi sicuro, la bromodeossiuridina (BrdU). Questo marcatore si incorpora nel DNA delle cellule in replicazione e pu essere rilevato con anticorpi specifici. Lintroduzione della BrdU rese possibile osservare non solo che certe cellule si dividevano, ma anche seguirne levoluzione grazie al confronto con altre proteine che segnalano lo stato di maturazione. Per esempio, alcune proteine sono tipiche delle cellule nervose giovani, altre dei neuroni maturi, altre ancora delle cellule progenitrici o staminali. Combinando la BrdU con questi diversi marcatori, i ricercatori riuscirono a capire se una cellula appena divisa stava diventando un neurone immaturo o se aveva gi acquisito le caratteristiche di un neurone adulto.

Questo approccio aveva per anche alcuni limiti. Linterpretazione dei dati, infatti, dipende molto da quanto tempo passa tra la somministrazione del marcatore e lanalisi del tessuto, perch il segnale pu indebolirsi via via che le cellule si dividono. Inoltre, la BrdU non  esclusiva delle cellule nervose in divisione: pu comparire anche in processi di riparazione del DNA, aumentando il rischio di falsi positivi. Per questo nessun indicatore da solo  sufficiente:  necessario usarne pi di uno insieme e applicare controlli rigorosi.

Parallelamente, altri esperimenti sia in provetta sia in vivo contribuirono a rafforzare il quadro: si vide che cellule progenitrici isolate dal cervello adulto di roditori erano capaci di dividersi e differenziarsi in neuroni e altre cellule cerebrali, e che progenitori presenti nelladulto potevano persino migrare e integrarsi nei circuiti nervosi.

Una svolta per luomo arriv nel 1998, con lo studio di Peter Eriksson, nel laboratorio di Rusty Gage al Salk Institute di San Diego. Analizzando campioni post mortem di pazienti a cui era stata somministrata BrdU per motivi clinici, il gruppo mostr che nellippocampo adulto cerano cellule che non solo si erano divise, ma che avevano assunto anche caratteristiche tipiche dei neuroni. Era la prima evidenza diretta di neurogenesi nellessere umano adulto, e segn la fine del dogma che negava la possibilit di formare nuovi neuroni in et avanzata. Negli anni successivi altri gruppi  tra cui quello di Gerd Kempermann a Dresda  ampliarono le analisi, cercando proteine rappresentative delle varie fasi della nascita e maturazione dei neuroni. Esaminando numerosi campioni post mortem, rilevarono segnali di neurogenesi in individui di tutte le et, dalla nascita fino a oltre i 90 anni. Questi risultati, ottenuti sia con BrdU sia con marcatori proteici, hanno contribuito a costruire un corpo di prove a favore della persistenza della neurogenesi anche nellet adulta, seppure con livelli variabili.

Le critiche non mancarono: i pazienti trattati con BrdU erano malati oncologici, e quindi non rappresentativi della popolazione generale; inoltre la BrdU non distingue bene tra divisione cellulare e riparazione del DNA, e fattori come qualit del tessuto, tempi di conservazione e stato clinico del donatore condizionano il rilevamento di nuove cellule. Nonostante questi limiti, lo studio di Eriksson e quelli successivi ebbero il merito di riaprire la discussione e stimolare lo sviluppo di tecniche pi sensibili e precise.

Un contributo fondamentale alla comprensione della neurogenesi adulta umana  arrivato nel 2013 dal nostro gruppo. Jonas Frisn ha avuto lintuizione di sfruttare laumento temporaneo di carbonio-14 (14C) nellatmosfera, dovuto ai test nucleari degli anni cinquanta e sessanta, per datare il DNA dei neuroni. Il 14C  un isotopo debolmente radioattivo del carbonio e in natura si forma costantemente in atmosfera per poi essere assorbito dagli organismi viventi. Poich il tasso di decadimento radioattivo del 14C  noto, la sua concentrazione pu essere usata per determinare let di campioni di materiale organico.

Il 14C presente negli alimenti  incorporato nel DNA al momento della sua sintesi, perci misurando il contenuto isotopico nel DNA neuronale  possibile stimare a posteriori quando quelle cellule si sono formate. Applicando questo metodo ai neuroni dellippocampo umano, il lavoro del laboratorio di Frisn ha ottenuto stime del turnover, cio quanto spesso i neuroni vengono rinnovati, coerenti con la presenza di neurogenesi anche in et adulta. Anche questo approccio ha suscitato critiche che ne hanno sottolineato i limiti: la precisione dipende dalla corretta separazione delle popolazioni cellulari, dalla gestione dei controlli per eventuali contaminazioni e dalla sensibilit a tassi molto bassi di turnover. Tuttavia, lo studio ha rappresentato una pietra miliare perch ha introdotto un metodo indipendente e complementare ai metodi che marcano il DNA delle cellule in divisione o che rilevano proteine tipiche delle cellule giovani, contribuendo a rafforzare levidenza della persistenza di processi neurogenici nelladulto.

Il 2018  stato un anno confuso per la neurogenesi umana adulta. Due studi su campioni post mortem dellippocampo hanno riacceso il dibattito riportando risultati opposti. Il lavoro guidato da Arturo lvarez-Buylla, dellUniversit della California a San Francisco, ha evidenziato su Nature una drastica riduzione delle cellule immature nel giro dentato fino a livelli trascurabili in et adulta, mentre lo studio di Maura Boldrini, della Columbia University di New York, pubblicato su Cell Stem Cell ha documentato la persistenza di staminali e progenitori proliferanti anche in adulti e anziani. Entrambi i gruppi hanno analizzato segnali della proteina DCX, usata come marcatore classico dei neuroni giovani, ma la loro diversa interpretazione del segnale (e le differenze nelle procedure, nella qualit dei tessuti e nei criteri morfologici) ha contribuito alle conclusioni discordanti. A conferma della complessit del tema, nel 2019, il gruppo di Mara Llorens-Martn, del Centro de Biologa Molecular Severo Ochoa, a Madrid, ha riferito su Nature Medicine la presenza di migliaia di neuroni immaturi che esprimevano la proteina DCX nellippocampo di soggetti neurologicamente sani fino alla nona decade di vita, osservando una drastica riduzione di casi di Alzheimer.

Questi risultati hanno alimentato un intenso dibattito. Le discrepanze potevano dipendere da fattori tecnici  tempi di fissazione, qualit dei campioni, specificit dei marcatori  ma nel complesso si accumulavano prove a favore della neurogenesi adulta nelluomo, modulata da et e condizioni fisiopatologiche. Nei campioni post mortem la scelta dei controlli  cruciale: malattie croniche, infiammazione o stress riducono la formazione di neuroni, mentre lintervallo tra morte e prelievo, come anche le modalit del decesso, possono degradare marcatori o alterare il tessuto. Anche i metodi di trattamento incidono: procedure aggressive possono mascherare i segnali, mentre tecniche pi delicate ne favoriscono il recupero. Infine, poich i neuroni neoformati sono rari e distribuiti in modo irregolare, campionamenti limitati rischiano di non rilevarli. In sintesi, un dato negativo ottenuto da tessuto post mortem non prova necessariamente lassenza di neurogenesi; al contrario, studi che adottano criteri rigorosi di selezione dei soggetti, intervalli post mortem brevi, fissazioni ottimizzate e campionamento sistematico continuano a rilevare neuroni recentemente formatisi anche in et avanzata.

Proprio sulla scia di queste controversie il nostro laboratorio ha affrontato la questione con un approccio multimodale, cio combinando tecniche che si svincolassero da limiti descritti sopra. Quando abbiamo avviato il progetto, circa dieci anni fa, emergeva una nuova tecnica che permette di leggere quali geni sono attivi nelle singole cellule analizzando lRNA nei loro nuclei e il nostro istituto  stato uno dei principali poli mondiali che hanno contribuito al suo sviluppo, con il lavoro del nostro collaboratore Rickard Sandberg. Su questa base abbiamo combinato quella tecnica con metodi per isolare i nuclei in proliferazione(marcati con Ki67, la proteina, ho spiegato prima, espressa durante le fasi attive del ciclo cellulare e assente nelle cellule a riposo), con la citometria a flusso, con algoritmi di IA per trovare schemi nei dati e con tecniche che mostrano dove nel tessuto sono espressi i diversi geni.

Pur senza chiudere il dibattito, questo lavoro apre una fase nuova: il punto non  chiedersi se la neurogenesi esista nelladulto, ma capire come, quando e perch contribuisca alla funzione cerebrale e alla malattia. Il nostro studio fornisce prove robuste dellesistenza di progenitori neurali proliferanti nella formazione dentata dellippocampo umano adulto. La sfida ora  chiarire la portata e il significato funzionale di questo processo tramite misure quantitative affidabili, studi funzionali e approcci che tengano conto della complessit e della variabilit individuale che i nostri dati hanno mostrato.

Per anni il campo  rimasto diviso: da un lato chi sosteneva una neurogenesi adulta continua, basandosi su marcatori di divisione cellulare, datazione con 14C e rilevazione di proteine delle cellule immature e di progenitori anche negli adulti; dallaltro chi, con studi su primati e analisi post mortem prive di neuroni giovani, concludeva per lassenza o lestrema rarit del fenomeno nelluomo. Oggi il panorama  pi sfumato: la domanda non  pi binaria, ma riguarda limiti spaziali, temporali e funzionali della neurogenesi adulta. Gran parte delle ipotesi pi promettenti proviene da studi su roditori, nei quali la neurogenesi  ben caratterizzata e risponde a fattori come esercizio fisico e antidepressivi; ma la loro traduzione nelluomo richiede prove quantitative e funzionali molto pi solide. Le possibili ricadute cliniche  dalla depressione al rimodellamento delle reti mnemoniche e al ruolo nella patologia (per esempio epilessia)  sono importanti, ma per valutarle sono necessari studi multimodali, rigorosi e quantitativi.

Capire i meccanismi della neurogenesi adulta non  solo una questione di biologia di base, ma potrebbe avere ricadute cliniche dirette, purch si tengano presenti le differenze tra modelli animali e cervello umano. In parallelo, intendiamo estendere lo stesso approccio multimodale ad altre regioni cerebrali. Il nostro laboratorio ha gi riportato la presenza di cellule immature nello striato umano; ora  importante caratterizzarne meglio lorigine e il ruolo funzionale usando gli stessi metodi integrati che abbiamo applicato allippocampo.

