MEDICINA.

Immunoterapia e Tumore della vescica,  facciamo il punto sulle nuove  terapie.

Sono numerosi i trattamenti innovativi e le nuove metodiche che aprono la strada a migliori prospettive di guarigione .

Prof. Andrea Mari Professore Associato di Urologia Universit degli Studi di Firenze Urologo AOU Careggi  Firenze Societ Italiana di Urologia (SIU).

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Per molti anni parlare di Tumore della vescica ha
significato muoversi quasi esclusivamente tra
Chirurgia, resezione endoscopica e Chemioterapia, tuttavia oggi questo scenario appare radicalmente
trasformato grazie allImmunoterapia, che non si limita
ad aggredire la massa tumorale ma punta a rieducare il
sistema immunitario affinch riconosca e combatta la
malattia con rinnovata efficacia.
In realt, questa non  una novit assoluta per lUrologo,
poich linstillazione endovescicale con BCG (Bacillo di
Calmette-Gurin) rappresenta gi dagli anni settanta
lesempio pi importante e noto di Immunoterapia
intravescicale, capace ancora oggi di ridurre significativamente recidive e progressioni (nelle forme non muscolo-invasive ad alto rischio), dimostrando una longevit terapeutica rarissima nellepoca delle biotecnologie avanzate. Il vero nodo critico emerge per quando
luso dellinstillazione endovescicale con BCG non basta
o quando il Tumore si ripresenta nonostante una gestione corretta, situazioni in cui storicamente la rimozione
completa della vescica appariva come lunica soluzione
oncologicamente solida, pur portando con s un impatto drastico sulla quotidianit del Paziente.  proprio qui
che si inseriscono molte delle novit pi interessanti.

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Nuovi principi attivi.
Alcuni farmaci sono stati studiati per rafforzare leffetto
del BCG. Tra questi ci sono alcune molecole, come
sasanlimab e durvalumab, valutate in associazione al trattamento tradizionale (introduzione di farmaci direttamente nella vescica). 
Lidea  chiara: se con il BCG si attiva gi una risposta immunitaria
locale, forse questa risposta pu essere resa pi efficace togliendo alcuni freni al sistema immunitario. I
risultati finora raccolti sono incoraggianti, anche se non
uniformi. Alcuni studi hanno dato segnali positivi, altri
molto meno. Ed  un aspetto importante da ricordare:
lImmunoterapia non funziona allo stesso modo in tutti
i Pazienti e in tutte le fasi della malattia.

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Terapia genica.
Accanto a questi tentativi, si stanno consolidando
approcci ancora pi sofisticati che spostano la frontiera
del trattamento ben oltre la semplice instillazione chimica, come dimostra la Terapia genica rappresentata
dal nadofaragene firadenovec, meglio noto come
adstiladrin; questa tecnologia non si limita a introdurre un farmaco, ma utilizza un vettore virale per istruire direttamente le cellule del rivestimento vescicale a produrre autonomamente
una proteina naturale prodotta dal sistema
immunitario (interferone alfa-2b), trasformando di
fatto la vescica in un bioreattore capace di mantenere
una risposta immunitaria costante e profonda contro
le cellule neoplastiche, offrendo cos una via di uscita
concreta a quei Pazienti con Carcinoma in situ che non
rispondono pi al BCG e che altrimenti non avrebbero
alternative alla Chirurgia demolitiva.
Non meno affascinante  il percorso della molecola
N-803 (o nogapendekin alfa inbakicept) che agisce
come un potente moltiplicatore di forze per il
sistema immunitario: diversamente dalle terapie
tradizionali, lN-803 si lega selettivamente ai recettori
dei linfociti T di memoria e delle cellule Natural Killer, stimolando la proliferazione e lattivazione di un
processo per riconoscere e distruggere cellule tumorali, senza per scatenare uninfiammazione sistemica incontrollata, un meccanismo che, se accoppiato al- BCG, ne potenzia lefficacia e la durata nel tempo,
agendo quasi come motore ausiliario per le difese dellorganismo.

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Il sistema TAR-200
Parallelamente, linnovazione tecnologica del sistema
TAR-200 ci insegna che il progresso non deve necessariamente passare attraverso la scoperta di un nuovo
principio attivo, ma pu nascere da uningegneria della
somministrazione radicalmente nuova; si tratta infatti
di un piccolo dispositivo flessibile in silicone,
inserito in vescica con una procedura mini-invasiva,
progettato per rilasciare gemcitabina (farmaco chemiotarapico) in modo continuo e controllato per diverse
settimane, superando cos il limite storico delle instillazioni classiche, dove il farmaco viene espulso in breve
tempo con la minzione, e garantendo che il tessuto
tumorale sia costantemente immerso nel principio attivo a concentrazioni terapeutiche ottimali, riducendo al
contempo i picchi di tossicit e il disagio per il Paziente
legato alle cateterizzazioni frequenti.

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Sperimentazioni e pratica clinica.
Queste strategie, pur diverse tra loro, condividono
lobiettivo di superare la resistenza ai trattamenti
standard attraverso una precisione molecolare e una
costanza dazione che fino a pochi anni fa erano semplicemente impensabili nella pratica clinica quotidiana. Va
per ricordato che, in questo setting, nonostante il forte
fermento della ricerca, queste strategie non fanno
ancora parte della pratica clinica corrente in
Italia: alcune restano sperimentali, altre sono in una
fase regolatoria ancora in evoluzione, e il loro impiego
routinario nei nostri centri non  al momento consolidato.
Se nelle forme non muscolo-invasive la priorit  spesso evitare lasportazione della vescica, nelle forme
muscolo-invasive la prospettiva cambia. In questi casi
lobiettivo  aumentare le probabilit di guarigione e 
ridurre il rischio che il Tumore torni dopo
lintervento. Per questo lImmunoterapia si  progressivamente 
avvicinata alla Chirurgia, sia prima sia dopo lintervento.

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Un nuovo farmaco immunoterapico.
Un recente studio ha valutato il nuovo farmaco durvalumab insieme alla Chemioterapia perioperatoria; il vantaggio del suo utilizzo rispetto alla sola Chemioterapia sta soprattutto in due aspetti: da un lato
aumenta la probabilit di ottenere una risposta patologica completa, cio di arrivare alla cistectomia radicale senza residuo tumorale alla valutazione istologica, dallaltro riduce il rischio di recidiva, di progressione che impedisca lintervento o di morte per malattia. In
questo senso, laggiunta di durvalumab non serve
semplicemente a intensificare il trattamento, ma a
migliorare sia il controllo locale del Tumore al momento
della Chirurgia sia gli esiti oncologici successivi.
Dopo lintervento, nivolumab si  affermato come trattamento adiuvante nei Pazienti ad alto rischio di recidiva dopo Chirurgia radicale. In questo setting, il beneficio osservato non riguarda una generica protezione postoperatoria, ma un prolungamento della sopravvivenza
libera da malattia. Il senso clinico  proprio questo:
trattare questi Pazienti dopo la Chirurgia radicale per
cercare di ritardare, e in una quota di casi prevenire, il
ritorno della malattia.

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Quando la ricerca d esito negativo.
Anche gli studi con esito negativo o non pienamente
convincente hanno avuto un valore importante.  il
caso di una recente sperimentazione (IMvigor010) nella
quale nei Pazienti con ctDNA positivo dopo lintervento, cio con evidenza di malattia molecolare residua,
lanticorpo monoclonale utilizzato (atezolizumab) si 
associato a esiti migliori rispetto alla sola osservazione.
In altre parole, il risultato globale dello studio  stato
negativo, ma in quel sottogruppo specifico di Pazienti 
emerso un segnale favorevole, proprio perch si tratta
dei Pazienti con il rischio pi alto di ricaduta.  da qui
che nasce linteresse per il DNA tumorale circolante
positivo (ctDNA): non solo come marcatore prognostico, ma come 
possibile strumento per selezionare i
Pazienti che possono trarre un beneficio reale dalla
terapia adiuvante.

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Non solo Chemioterapia.
Per molto tempo, nella malattia metastatica, la Chemioterapia  stata quasi un passaggio obbligato. Oggi
non  pi cos. Un primo cambiamento concreto 
arrivato con il farmaco avelumab di mantenimento
dopo la Chemioterapia, che ha trasformato una fase
prima affidata allosservazione in un momento ancora terapeuticamente attivo. Ma la svolta pi netta 
stata la combinazione di due nuovi principi attivi
(enfortumab vedotin e pembrolizumab), oggi tra
le strategie pi innovative nel Tumore della vescica
avanzato, e gi applicata, anche in Italia, nella prima
linea di trattamento. Qui, infatti, non si parla di un
vantaggio marginale, ma di un miglioramento clinico
tale da cambiare davvero lo standard terapeutico.
Questo risultato nasce dallunione di due strategie
diverse ma complementari: da una parte c lImmunoterapia, 
che riattiva le difese dellorganismo,
dallaltra ci sono gli ADC, cio anticorpi farmacoconiugati 
progettati per riconoscere un bersaglio
presente sulla cellula tumorale e portare con s un
farmaco citotossico. In questo modo il trattamento
viene veicolato pi direttamente verso il tumore. Questa logica, peraltro, non sembra destinata a fermarsi
alla malattia metastatica. I dati pi recenti fanno pensare che le combinazioni tra ADC e Immunoterapia possano trovare spazio anche in fasi pi precoci, persino prima della Chirurgia, sia nei Pazienti candidabili al cisplatino (potente farmaco chemioterapico) sia in quelli che non lo sono.  spesso quello che accade in Oncologia: una strategia che funziona bene nella malattia avanzata viene poi studiata nelle fasi
iniziali, dove il potenziale beneficio potrebbe essere
ancora maggiore.

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La selezione dei Pazienti.
Naturalmente, insieme ai benefici, resta il tema della
selezione dei Pazienti e della gestione degli effetti collaterali. Anche i trattamenti pi innovativi richiedono
esperienza clinica, attenzione ai tempi giusti e una
valutazione accurata del rapporto tra vantaggi
attesi e tollerabilit, perch lefficacia non pu mai
prescindere dalla sostenibilit delle cure.
In definitiva, lImmunoterapia nel Tumore della
vescica non  pi una promessa per il domani ma una
realt stratificata che sta rendendo la Medicina meno
standardizzata e pi personalizzata, dove strumenti
come il DNA urinario e circolante ci permetteranno di
capire non solo quale farmaco usare, ma per quanto
tempo e su quale specifico Paziente, garantendo finalmente risultati clinici migliori senza mai perdere di vista la qualit della vita.